Alteraciones en el complejo mitocondrial 1 conducen al Parkinson progresivo. Bajo ese críptico titular, se enunciaba un artículo en la revista Nature que venía hacer dos descubrimientos de peso relacionados con este trastorno. Por un lado, la importancia de actuar sobre la sustancia negra del cerebro (y en el cuerpo o soma de las neuronas) para tratar la enfermedad; por otro, que las neuronas dopaminérgicas no mueren en el desarrollo del Parkinson, sino que cambian de fenotipo: alteran su comportamiento.

Las aportaciones llegan de la mano de un equipo de investigadores de la Northwestern University de Chicago, entre los cuales se encuentra Patricia González-Rodríguez (Arcos, 1982), que llegó a la ciudad estadounidense hace cinco años precisamente para desarrollar esa línea de investigación. González-Rodríguez comenzó su tesis en el Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS), tras haber estudiado Biología, dirigida por Antonio Castellano y José López Barneo. Allí, inició una investigación donde se generó un modelo animal (para un proyecto distinto) que consideraron podía ser un buen modelo para tratar la enfermedad de Parkinson. La investigadora y sus ratones embarcaron hacia lo que se considera una de las mecas del estudio de la enfermedad en abril de 2016. De ahí a la aparición del paper en una de las publicaciones más prestigiosas hay un lustro de esfuerzo.

“El problema con el Parkinson –explica desde Chicago la investigadora gaditana– es que no se conoce la causa y es multifactorial: tiene muchos elementos en juego, y hasta el momento no se había podido generar un modelo animal que reprodujera la patogenia de la enfermedad en humanos”. De hecho, hablamos de “fenotipos parkinsonianos en ratones, que recapitulan o mimetizan el mal”.

Así, los modelos de la Northwestern University muestran un recorrido similar al de los humanos, con una primera fase asintomática y otra en la que empiezan a surgir problemas motores, resueltos con levodopa (la medicación propia del Parkinson).

“Comenzamos a explorar este modelo para ver si podíamos recapitular los estadios de la enfermedad –desarrolla González-Rodríguez–. Porque una de las características del Parkinson es que tratas la sintomatología, pero no la causa. Y lo que queríamos era investigar lo que ocurre cuando esas neuronas dopaminérgicas se apagaban”. Ese es el gran problema de la enfermedad degenerativa: cuando aparece la sintomatología, el 80% de las neuronas están afectadas. No hay mucho donde actuar: “Antes de que aparezcan los síntomas más evidentes (motores), se dan otras cosas, depresión, trastornos del sueño... Pero el Parkinson se diagnostica como tal cuando aparecen los síntomas motores típicos. Si pudiéramos encontrar los marcadores biomédicos que nos indican antes la presencia de la enfermedad, el margen de acción sería mucho mayor”, apunta la investigadora.

La investigación muestra que las neuronas afectadas no mueren, sino que alteran su conducta

Además, el estudio muestra una novedad significativa: mientras que anteriormente se entendía que las neuronas dopaminérgicas estaban muertas, aquí se ha encontrado que simplemente modifican su fenotipo. “Como su nombre indica, este tipo de neuronas se encargan de liberar dopamina: cuando están afectadas, dejan de comportarse como lo hacían, dejan de liberar dopamina, que es lo que miden los marcadores, pero nosotros hemos visto, usando otro tipo de tecnología, que esas neuronas siguen ahí. La idea es encontrar de alguna manera, a través de esos biomarcadores, a esas neuronas en un estadio temprano”, explica González-Rodríguez. Así, las neuronas presentan una “mutación en un gen de la mitocondria, de modo que si conseguimos restaurar la función mitocondrial, puede que las neuronas vuelvan a funcionar y se rescate el fenotipo anterior”.

La sustancia negra es una parte del cerebro que se encuentra en el mesencéfalo. Es ahí donde se encuentra el “cuerpo” de las neuronas (el soma), mientras los axones, hacia donde las células dirigen la información, van hacia el cuerpo estriado: “Normalmente, durante los últimos treinta años, se decía que la aparición de los síntomas motores en el Parkinson se debían a la falta de dopamina en el estriado (donde van los axones). En el paper, se ha visto que para que se den los síntomas motores necesitamos la pérdida de dopamina en la sustancia negra”, indica González-Rodríguez. ¿En qué cambia esto el tratamiento? En que la sustancia negra es un área mucho más acotada y cualquier alteración será más efectiva.

A raíz de estos resultados, uno de los autores del paper, Michael Kaplitt, del Cornell Medical College de Nueva York, se encargará de realizar una terapia basada en la investigación –la patente sobre terapia genómica en sustancia negra la tiene el grupo de Chicago– para mejorar el tratamiento con levodopa. “Un tratamiento que, a largo plazo, deja de ser efectivo –apunta la especialista–, porque cada vez hay menos neuronas sobre las que actuar, y además el paciente empieza a desarrollar una serie de efectos secundarios en forma de disquinesias”. El nuevo ensayo de terapia clínica estaría dirigido a la sustancia negra (no al cuerpo estriado), aumentando la cantidad de dopamina y disminuyendo la proporción de levodopa.

Una nueva terapia basada en estos resultados se centrará en tratar la sustancia negra

Patricia González-Rodríguez tiene previsto regresar a España (al IBIS, de hecho) a principios de 2022. Es bien consciente del carácter excepcional que tiene ese viaje de vuelta:“Se suele decir que, en investigación, una vez terminas tu tesis doctoral tienes una etapa en el extranjero y luego vuelves... –comenta–.Esa es la teoría, y es verdad que la movilidad entre laboratorios es muy importante, porque te ayuda a tener más concesiones, diferentes puntos de vista, etc. En mi caso, fue una decisión personal, porque la realidad es que te cambia totalmente la vida: cierras tu casa, te despides de tu familia y a ver qué pasa. Es una decisión bastante complicada: básicamente, tienes que sacrificarlo todo por la ciencia. Yo, al irme, no sabía ni cuándo iba a volver ni siquiera si iba a conseguir algo”.

Al final, sin embargo, el balance es positivo:“En el fondo, he crecido muchísimo –asegura–. Estar a 10.000 km de casa te hace tener que reinventar tu vida entera, a nivel laboral y personal”. Tras todo este tiempo, y tras su indagación en la sustancia oscura, le toca otra fase digna de cuentos de hadas: la vuelta al mundo real, donde todo ha cambiado menos el protagonista. “En todos estos años, no he podido volver mucho, y ese temor a ver qué encuentro también existe... Yo aquí tengo un contrato de diez años, y de hecho mi jefe está retrasando el momento. Pero hay que seguir avanzando porque, muchas veces, lo más fácil es quedarse en el mismo sitio”.