Tras su incorporación a la Corona de Castilla, en 1264, y después de una brevísima dependencia de la Orden Militar de Santa María de España -1272-1280-, El Puerto de Santa María pasó a ser villa de señorío a fines del siglo XIII, al ser enajenada por la Corona castellana al primer señor de El Puerto, el almirante genovés Benedetto Zaccaria a cambio de la guarda del Estrecho de Gibraltar y de las desembocaduras de los ríos Guadalete y Guadalquivir con doce galeras. Con posterioridad, el señorío jurisdiccional pasó a manos de la familia de la Cerda, descendientes directos de otro señor de El Puerto, Alonso Pérez de Guzmán el Bueno, vinculándose en el siglo XIV a los Medinaceli.

A fines del siglo XV, El Puerto de Santa María era un caserío medieval obsoleto y su casco urbano se concentraba en torno al castillo de San Marcos, la mezquita transformada en época alfonsí. Su señorío lo ostentaba Don Luis de la Cerda y de la Vega, hijo natural de don Gastón de la Cerda, IV Conde de Medinaceli, y de doña Leonor de la Vega, una de las hijas de don Iñigo López de Mendoza, I Marqués de Santillana.

En el mes de octubre de 1479 la corte de Castilla se encuentra en la ciudad de Toledo y allí se iba a hacer justicia con Don Luis de la Cerda y con la Casa que representaba, la más grande entre la de los Grandes del momento. El estado de Medinaceli, que había sido creado por Enrique II con rango de condado allá por 1368, va a ser ahora reconocido al más alto nivel del escalafón señorial.

Era efectivamente el último día de octubre del año 1479 -dentro de pocos días se cumplirán 529 años- cuando los Reyes Católicos suscribían una cédula a favor del conde en la que se le otorgaba privilegio de merced por el que elevaban el estado de Medinaceli a ducado y transferían el título condal, que de no ser así lo hubiera perdido la Casa, al señorío de la villa de El Puerto de Santa María. Don Luis de la Cerda se convertía, así, en el primero de los duques de Medinaceli y de los condes de El Puerto de Santa María, al decir de los entendidos en "circunstancias inusitadas", pues ciertamente no era usual esa doble fórmula de merced en los términos que recogía el privilegio.

No Rey, pero sí Duque y además Conde del gran Puerto, el de Santa María... Quien había aspirado a una corona real se ceñía ahora una ducal, lo que venía a ser, ni más ni menos, que el reconocimiento a la Grandeza de una Casa y a una estirpe de regia procedencia, como la de los de la Cerda, que descendía por la "rama mayor" del mismísimo Alfonso el Sabio.

Su especial vinculación con el Condado de El Puerto se tradujo en una importante actividad constructiva en piedra, destinada a engrandecer y a dotar a la ciudad de una arquitectura monumental de la que carecía. El desarrollo comercial vivido por nuestra ciudad en esos momentos -como salida natural de los productos generados por la ciudad convecina de Jerez de la Frontera- y las cercanías de las canteras de la Sierra de San Cristóbal, favorecieron esta coyuntura. El Puerto se convirtió en uno de los mayores puntos de embarque de los productos agrícolas de la campiña bajoandaluza exportados al exterior.

Don Luis de la Cerda se planteó acometer importantes reformas en la ciudad -como también haría poco después en uno de sus principales señoríos del Norte, Cogolludo-, las cuales debieron comenzar por la fortaleza medieval a la que reforzó militarmente con el recrecido de sus torres y la construcción de una cerca. Poco tiempo después, se levantó un edificio, en la zona suroccidental del conjunto, cuya obra de estilo gótico, que ha sido identificada como una posible sacristía, debe relacionarse con la primera residencia que los condes tuvieron en El Puerto.

Junto a ello, el creciente aumento poblacional demandó la construcción de una nueva parroquia, cuya fábrica comenzó a edificarse en la parte alta de la villa, es decir, en la zona del nuevo crecimiento urbano. Los orígenes constructivos de esta nueva empresa, es decir, la Iglesia Mayor Prioral, son bastante inciertos por el silencio de las fuentes documentales. Aún así, su primitiva elaboración de estilo gótico, enmascarada posteriormente con las reformas del siglo XVII, debió iniciarse en la década de 1470 y en este proyecto tuvo un alto grado de implicación don Luis de la Cerda quien, en 1480, momento en el que se iniciaba una nueva campaña constructiva para acabar la obra, destinaba a la misma los beneficios económicos que la villa portuense obtenía del cobro de las imposiciones.

En la primavera de 1490, por medio de su mayordomo Romero, tiene conocimiento de la visita de aquel marino extranjero del que se hablaba en la corte. El propósito que había llevado hasta El Puerto a aquel soñador de nuevos mundos estaba bastante claro: no era otro que exponer su proyecto al duque de Medinaceli. La gestión, por tanto, de este mayordomo es la que abre a Colón las puertas del Palacio portuense de don Luis de la Cerda, y de este modo se entronca nuestra ciudad de por vida con la aventura del descubrimiento de América.

En 1500, obtenía, mediante breve del papa Alejandro VI, el patronato sobre la iglesia y hospital del Espíritu Santo y San Telmo, que tuvo un carácter eminentemente marítimo y estuvo regido por la Orden hospitalaria de Sancti Spíritus de Saxia.

A punto de cumplir 60 años y con la salud ya muy debilitada después de haber sufrido las perdidas de su esposa, de su hija y de su nieto, la única posibilidad que le quedaba para garantizar la sucesión del mayorazgo de los Medinaceli, era la legitimación de alguno de sus hijos naturales. En 1501 se casa por poderes con la portuense Catalina Alonso Alonso -Catalina del Puerto-, a la que conoció estando ésta prestando servicio en su Casa Ducal. Fruto de estos encuentros nació su hijo Juan de la Cerda, portuense que con el favor de los monarcas y el reconocimiento de sus súbditos fue aclamado como nuevo duque de Medinaceli, Conde de aquél gran Puerto y señor de muchos dominios, la víspera del día de Reyes de 1502.

Nicolás Fernández de Córdoba fue el último Conde que tuvo El Puerto, es durante su estancia al frente de la Casa cuando El Puerto de Santa María pierde su condición de señorío jurisdiccional y se incorpora a la Corona en 1729.

Entre el primer y el último Conde pasaron 250 años, que gracias a la aportación documental de los historiadores Antonio Sánchez a través de la Revista de Historia de El Puerto, Raúl Romero en su Aproximación a los Condes de El Puerto Señores y Mecenas y Manuel Pacheco a través de los Pliegos de la Academia, han permitido que conozcamos más de cerca la vida y milagros de los Medinaceli y su Condado portuense.